Investigadors de la Universitat de València i l’IIS La Fe innoven en una teràpia cel·lular per a malalties metabòliques hepàtiques
L’equip ha aconseguit generar hepatòcits “sans” a partir de cèl·lules d’una pacient amb una malaltia hepàtica lligada al cromosoma X
L’estratègia no requereix manipulació genètica correctora del genoma i és aplicable a altres malalties metabòliques relacionades amb defectes en el cromosoma X
Un equip d’investigadors de la Universitat de València (UV) i de l’Institut d’Investigació Sanitària La Fe (IIS La Fe), liderats pel doctor Roque Bort, ha aconseguit generar hepatòcits “sans” a partir d’una pacient amb deficiència d’ornitina transcarbamilasa (OTCD), malaltia hepàtica lligada al cromosoma X. Per a això, han seleccionat cèl·lules no hepàtiques que espontàniament han silenciat el cromosoma X defectuós per a posteriorment diferenciar-les a hepatòcits.
L'estratègia desenvolupada per la Unitat Mixta IIS La Fe-UV d’Investigació en Hepatologia Experimental i Trasplantament Hepàtic, integrada en el CIBEREHD, és doblement interessant perquè, d’una banda, seria aplicable a altres malalties metabòliques lligades al cromosoma X, no requerint manipulació del genoma de les cèl·lules per a corregir l'error genètic i d'altra banda, es generarien cèl·lules que en provindre del propi pacient, serien immunològicament compatibles.
La possibilitat d'utilitzar aquests hepatòcits, derivats de cèl·lules “sanes”, en trasplantament cel·lular oferiria una alternativa al trasplantament d’òrgan sencer, que no sempre és aplicable, sobretot a edats primerenques del pacient. La prova de concepte, duta a terme en ratolins, obri noves perspectives per a la teràpia cel·lular de malalties metabòliques lligades al cromosoma X.
Malalties lligades al cromosoma X
Algunes malalties, com l’OTCD o l’hemofília, són patologies que van lligades a un dels cromosomes determinants del sexe, el cromosoma X. En el cas de l’OTCD, es tracta d’un error genètic que causa la disfunció del metabolisme del cicle de la urea. Les malalties genètiques lligades al cromosoma X es manifesten sempre en els homes perquè el seu únic cromosoma X és l’afectat.
Les dones heterocigòtiques portadores d’OTCD tenen un cromosoma X íntegre i un altre afectat i mostren una clínica molt variable, algunes amb una patologia molt severa mentre unes altres manquen de símptomes, fins i tot tenint el mateix defecte genètic. Això es vincula al fet de quin dels dos cromosomes X està actiu en les cèl·lules hepàtiques.
La inactivació del cromosoma X
Dels dos cromosomes X que tota dona posseeix, només un d’ells resulta estar actiu. Els al·lels del cromosoma X s’expressen aleatòriament en els diferents teixits o porcions d'ell, en un fenomen que es denomina mosaïcisme. La inactivació de l’un o l’altre cromosoma X és un fenomen epigenètic aleatori que comporta el silenci transcripcional d’un dels cromosomes X.
Així s'entén que quan una dona és portadora d’una malaltia genètica lligada al cromosoma X, i només un d’ells està afectat, depenent de quin dels dos cromosomes estiga actiu en el fetge (l'íntegre o l’afectat) es manifestarà o no la malaltia. “Si el cromosoma majoritàriament expressat en el fetge és el que està danyat, llavors es manifiestaria el dèficit metabòlic característic de la malaltia, però si s’expressa el que està íntegre, aquest fetge funcionarà correctament i no hi haurà signes clínics de la malaltia”, assenyala el catedràtic de la Universitat de València Josep V. Castell, director de la Unitat Mixta IIS La Fe-Universitat de València d'Investigació en Hepatologia Experimental i Trasplantament Hepàtic.
Una estratègia singular
Els investigadors de la Unitat Mixta IIS La Fe-Universitat de València d’Investigació en Hepatologia Experimental i Trasplantament Hepàtic, integrada en el CIBEREHD, han aconseguit separar fibroblastos dèrmics d'una pacient heterocigota OTCD i que aleatòriament expressen l'un o l'altre cromosoma X, seleccionant aquells que expressen el cromosoma no defectuós. A això segueix una trans-diferenciació a cèl·lules molt similars als hepatòcits adults mitjançant reprogramació directa dels fibroblastos. Posteriorment, aquestes cèl·lules “sanes” i diferenciades es van trasplantar a ratolins, on van ser capaços de colonitzar el fetge i comportar-se tal com el farien hepatòcits sans, segons ens ha referit amb detall el doctor Bort, investigador principal d'aquest treball.
Segons assenyalen els autors en l'article que ha sigut publicat en la revista Scientific Reports de Nature, amb el títol ‘Derivation of Healthy Hepatocyte-Like Cells from a Female Patient with Ornithine Transcarbamylase Deficiency Through X-Inactivation Selection, una vegada decidit el fenomen d'inactivació de l'un o l'altre al·lel del cromosoma X, l'inactivat roman en silenci durant la resta de la vida d'aquesta cèl·lula i de les seues cèl·lules filles o diferenciades. Així doncs, “les cèl·lules provinents dels fibroblastos seleccionats que expressaven el cromosoma X no defectuós, posteriorment diferenciades a hepatòcits, eren capaços de desenvolupar les funcions metabòliques del cicle de la urea i colonitzar el fetge i expressar les seues funcions quan van ser trasplantades a ratolins”, va assenyalar el doctor Ramón Santamaría, primer signant del treball.
A diferència de les estratègies de teràpia gènica basades a actuar sobre el genoma substituint o reparant el gen defectuós la qual cosa implica una major dificultat i riscos genètics, el procediment concebut per aquests investigadors es presenta com a eficient, d’aplicació general i de menor risc que l’enginyeria genètica, i al temps en provindre del mateix pacient les probabilitats de rebuig immunològic es minimitzen. “Una aventura apassionant de cara un futur terapèutic”, ha assenyalat Guillem García co-autor d’aquesta innovadora investigació. L’estudi va ser subvencionat per un projecte d'Investigació del Programa Estatal d'Investigació, 2013-2016 concedit pel Ministeri d’Economia i Competitivitat al doctor Bort.
La Unitat de Hepatología Experimental, pionera en el trasplantament cel·lular d'hepatòcits humans
La Unitat d’Hepatologia Experimental, en col·laboració amb el Servei de Gastroenterologia Pediàtrica (doctora Carmen. Ribes) i la Unitat Hepàtica (doctor José Mir) van ser pioners a dur a terme els primers trasplantaments cel·lulars d’hepatòcits a pacients pediàtrics amb malalties metabòliques a Espanya. En aquells casos s’utilitzaren hepatòcits aïllats d’un fetge de donant. I el seu maneig clínic vingué acompanyat de tractament d’immunosupressió. La possibilitat d'aplicar la present estratègia al trasplantament cel·lular evitaria haver de recórrer als immunosupressores, perquè les cèl·lules utilitzades serien del mateix receptor, ha assenyalat el doctor Castell.
