Investigadores de la UMH identifican un mecanismo genético que permite el aumento de la corteza cerebral
Un grupo de investigadores del Instituto de Neurociencias, centro mixto de la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche y el Consejo Superior de Investigaciones CientÃficas (CSIC), ha identificado por primera vez una señal molecular clave para la expansión de la corteza cerebral y la adquisición de su compleja arquitectura durante la evolución de los mamÃferos. Este notable descubrimiento del Grupo de Neurogénesis y Expansión Cortical del Instituto de Neurociencias, que dirige el investigador VÃctor Borrell, ha sido publicado en Cell.
Este hallazgo del Grupo de Neurogénesis y Expansión Cortical tiene una importancia sin precedentes porque muestra que esta evolución no se debió a la aparición de nuevos genes como se ha sugerido recientemente, sino a la regulación fina de los mecanismos genéticos que ya existen en los reptiles y que son comunes a todos los amniotas. El estudio dirigido por el Grupo del investigador Borrell, también, ha involucrado a investigadores de la Universidad de Ginebra (Suiza), del Instituto Max Planck (Alemania) y de las Universidades de Stanford y Thomas Jefferson (EE.UU.). La investigadora de la Universidad de Ginebra Athanasia Tzika ha proporcionado los modelos de reptiles para este estudio.
El tamaño del cerebro es radicalmente diferente entre reptiles, aves y mamÃferos, debido fundamentalmente a la diferencia de tamaño y complejidad de la corteza cerebral, que llega a su máximo exponente en el ser humano. Compuesta de seis capas, frente a las tres de reptiles y aves, la corteza cerebral permite controlar caracterÃsticas exclusivamente humanas como la creatividad, el lenguaje, la escritura, la risa, las artes o la capacidad de planificar acciones y prever sus consecuencias.
La expansión de la corteza cerebral se inició con el paso a tierra de los anfibios, en el Cámbrico, hace unos 500 millones de años, cuando la diversidad de formas de vida experimentó una gran explosión. En ese momento, se produjo la aparición de los amniotas (reptiles, anfibios y aves), cuyo embrión está provisto de una cavidad rellena de lÃquido (amnios) que les permitÃa independizarse del agua para su reproducción y desarrollo. Dejar el medio acuático supuso un gran reto para el primitivo cerebro, que experimentó profundas modificaciones para integrar la nueva información visual, acústica y olfativa que recibÃa fuera del agua, asà como para adaptarse a la nueva locomoción terrestre, que necesitó el desarrollo de una musculatura corporal especÃfica para mover las extremidades anteriores y posteriores.
Todas estas modificaciones hicieron evolucionar la pequeña y primitiva corteza cerebral de los anfibios hasta convertirse en la mucho más grande y compleja de los mamÃferos. Esto ocurrió gracias a un aumento sin parangón en el número y tipos de neuronas, que permitió el paso de una corteza formada por tres capas de células, denominada paleocorteza (corteza antigua), propia de los reptiles, a otra más evolucionada y con seis capas, tÃpica de los mamÃferos, denominada neocorteza (corteza nueva). Este gran salto cualitativo fue fundamental para el aumento progresivo en las capacidades cognitivas en las distintas especies de mamÃferos, llegando en última instancia al nivel más alto en los primates y el ser humano.
El desarrollo de la corteza cerebral depende en gran medida de las células de glÃa radial, las células madre encargadas de generar neuronas y de guiarlas durante el desarrollo embrionario hasta sus destinos finales dentro del cerebro. El incremento en la neurogénesis embrionaria a lo largo de la evolución dependió de una decisión binaria de las células de glÃa radial: la de generar neuronas de forma directa o indirecta. En reptiles y aves, la mayorÃa de las neuronas corticales son producidas directamente a partir de las células de glÃa radial, mientras que en la neocorteza de los mamÃferos la mayorÃa de las neuronas se producen de forma indirecta, a través de células progenitoras intermedias, que se agrupan en la denominada zona subventricular, "la cuna de las neuronas", exclusiva del cerebro de los mamÃferos. Este proceso para generar nuevas neuronas, aunque más lento, permitió una amplificación exponencial de la producción de neuronas nuevas que impulsó la evolución de la corteza a cerebral.
Hasta ahora, se desconocÃan los mecanismos que regularon esta expansión de la corteza cerebral desde las tres capas de los reptiles y aves a las seis capas de los mamÃferos. El laboratorio de VÃctor Borrell, en concreto, ha identificado por primera vez una señal molecular clave para la expansión de la corteza cerebral y la adquisición de su compleja arquitectura en los mamÃferos (neocorteza). Este hallazgo se hace aún más importante porque demuestra que esta evolución no se debió a la aparición de nuevos genes, sino a la regulación fina de mecanismos genéticos ya existentes en reptiles, que son comunes en todos los amniotas.
Fue la regulación de los niveles de actividad de una vÃa de señalización altamente conservada, la del gen Robo (abreviatura de Roundabout, en inglés "rotonda"), la que hizo posible el cambio en la forma de generar nuevas neuronas, pasando de una neurogénesis directa y poco ineficaz a otra indirecta, mucho más productiva. Mientras que la neurogénesis directa, propia de reptiles y aves, limita el número de neuronas nuevas y, por tanto, el tamaño de la corteza cerebral, la aparición de la neurogénesis indirecta permitió la producción de un volumen de neuronas sin precedentes. Esto se logró con la disminución de la expresión del gen Robo durante la evolución de los amniotas, como mecanismo primario que impulsó la expansión y la complejidad de la corteza cerebral a lo largo de la escala evolutiva.
El equipo de Borrell ha utilizado experimentos de ganancia y pérdida de función génica en embriones de ratones, pollos y serpientes y, también, en organoides cerebrales humanos para demostrar que los niveles bajos del gen Robo, combinados con niveles altos del gen Dll1, son necesarios y suficientes para conducir a la neurogénesis indirecta que permitió el desarrollo de la corteza cerebral cada vez más grande y compleja de los mamÃferos. Además, han comprobado en serpientes y aves que la disminución de la señal de Robo y la potenciación de Dll1 recapitula este proceso evolutivo, dando lugar a la formación de células madre que solo se forman en el cerebro de mamÃferos y que son necesarias para la neurogénesis indirecta, también exclusiva de mamÃferos.